原发性病原真菌和条件性真菌所致的甲真菌病
中华皮肤科杂志1998年第5期第31卷学术交流
作者：pirardgepirard-franchimontcarressjededonckerp
单位：departmentofdermatopathology,universityoflige,belgium(pirardgepirard-franckimontcarressje)；janssenresearchfoundation,beerse,belgium(dedonckerp)
近40年间在易感或免疫受损个体中原发性和条件性真菌感染显著增多。其发病率的增加与艾滋病的流行和医疗技术的重大发展，尤其是器官移植、肿瘤及免疫性疾病新的治疗方法相关。在真菌性疾病中，尽管某些人群更易患甲真菌病，但每一个体均可能患该病。虽然甲真菌病呈慢性经过且并不威胁生命，但可严重影响患者的身心健康。甲真菌病的患病率在许多国家似乎呈上升趋势，范围在3%～15%。尽管临床表现可提示有真菌感染，但保证诊断正确和治疗合理仍依赖实验室检查。尽管酵母和霉菌也可成为单独或混合感染的病原菌，但大多数甲真菌病是由皮肤癣菌引起的。
一、目前对条件性甲真菌病的观点
对角质层和甲板而言，大多数环境中的非皮肤癣菌类真菌常被视为非病原菌。但已有充分证据表明某些非皮肤癣菌类真菌可作为兼性致病菌而引起浅部真菌病及甲真菌病。由于目前诊断方法有限，使人们从许多确认的病例中获取详尽的资料受到限制。弄清实际流行情况和寻找可靠的检测方法将明显改进人们在这方面的认识。环境中正常生存的霉菌能导致甲真菌病已是不可争辩的事实，但仅在少数病例中成功培养分离出该类真菌。相反，分离出的潜在的致病性条件菌必须根据临床表现及显微镜所见进行严格的检查。事实上，由霉菌所致的条件性甲真菌病的诊断极少仅根据临床和培养来作出；因此可以认为霉菌所致的甲真菌感染的诊断和治疗仍是一种挑战。
诊断与治疗间的相互影响在甲真菌病临床不可避免，因为诊断不正确就不能制定正确的治疗方案。人们对非皮肤癣菌性真菌在角化组织内如何生长和侵袭潜能知之甚少。皮肤癣菌和酵母在角质层的体外生长已有详尽的研究，类似的由曲霉侵袭角质层的体外模型亦已见诸报道。
霉菌性甲真菌病的诊断因缺乏这些条件性致病菌中每一类型的实际流行资料而更为困难。由于有关的信息仅来自于少数主要的诊断中心，故甲真菌病的流行及发病率的准确统计材料十分有限。因此，在不同实验室间霉菌性甲真菌病的真正流行情况有多大的差别并不清楚。人们普遍承认该病的发生随年龄的增长而增加，并可能与环境因素，如炎热和潮湿气候有关。一些与健康有关的生活方式如接触环境中的含微生物的物品、穿着通透性差的衣服和鞋等，均可成为易患此类感染的危险因素，后者更犹如入侵病菌繁殖的培养箱，使之发生甲真菌病。其他医学问题如手足血管损伤及各种代谢疾病使某些患者，尤其是老年患者易患非感染性甲营养不良和条件性甲真菌病。
尽管条件性甲真菌病在全球范围内流行明显上升，但由于医患双方对甲的病理学变化并不总是予以充分重视，致使其整体误诊率高。亚临床感染亦可能存在。由于病甲可成为免疫缺陷患者严重系统性真菌感染的贮菌场所，故甲真菌病的准确诊断十分重要，其意义已超出美容学范畴。当仅依据临床表现或真菌学培养做为诊断标准时常发生漏诊，这突出说明这种诊断方法的不足和缺少确定结果意义的手段。因此，在某些医疗机构中仅依据阳性培养结果而进行治疗的病例数远多于证实为甲板已受真菌感染的病例数。当进行治疗后，很难评价临床改善抑或失败，且药物的价值仍然不能确定。这使得比较抗真菌药物临床疗效十分困难，除非有一个公认的标准。
二、概念的挑战
甲由两种性质不同的角化性结构组成。外层为甲板，源自甲母质，为针对病原菌的免疫和非免疫性防御机理所不能达到的；内层为甲床，是与机体其他部位的角质层相延续的结构。由此我们构建了这样一个假说：不同的病原微生物能在甲的这两部分生长。那些在甲床内存在的真菌与那些引起光滑皮肤真菌病的病原菌相同，其中皮肤癣菌是最多见的。相反，甲板作为免疫力很差的结构可贮留许多种条件性真菌。这些真菌能依赖角化物质生存。一些非皮肤癣菌性真菌符合此标准。
真菌学家们认为甲真菌病正确诊断的关键是选择合适的取材部位采集标本，并推荐从尽可能在近端位置取甲下碎屑。遗憾的是有些真菌学家认为甲真菌病只是局限于甲床的感染，而并不累及甲板，故不主张用剪下的甲碎片做标本。此外，氢氧化钾制片镜检常常限于用松软的甲下过度角化的材料，而甲板太硬不能用这种方法作检查，这样一来由于甲板上寄居或致病的真菌被忽视了，使得甲真菌病的诊断常不可靠。此外，仅凭真菌培养并不能证实病原学诊断。
菌学培养可对真菌做准确鉴定。遗憾的是许多培养得到的是假阳性或假阴性结果。直接镜检与观察者的经验高度相关，也容易得到错误信息。对甲真菌病而言，最准确的与研究相关的诊断方法是组织学结合免疫组化技术及流式细胞计数。从这些方法获知，甲真菌病的60%～70%由皮肤癣菌引起，其余为酵母或霉菌感染，混合感染约占15%。
三、澄清混乱，诊断和治疗的挑战
象其它系统性条件感染一样，甲真菌病实验室诊断最可靠的方法之一是组织学。近年来积累的诊断学资料证明非皮肤癣菌类真菌在甲真菌病中的病因学地位已不能再被忽视。在制备组织切片前，剪下的病甲碎片宜置于10%吐温40过夜进行软化。通过组织学可研究霉菌的各种形态学结构，其孢子、分隔或不分隔的菌丝以及菌丝分支均可分辨出，有些方面具有种特异性，有些则与治疗有关。但大多数情况下单靠组织学是无法鉴定真菌菌种的。免疫组化和流式细胞计数可能有助于鉴定，但培养辅以组织学仍是确立诊断的金标准。
有时在病甲中会发现不止一种真菌存在。在过去这种混合感染大多不被承认，因为只要有皮肤癣菌存在，其它真菌均被视为污染菌而被忽略了。这种固执的偏见不是基于事实，因而可能是错误的。
对甲真菌病的病原菌进行正确鉴定对治疗有重要的指导意义。所幸的是甲标本的组织学检测对这种在皮肤病领域以疑难著称的顽疾的诊治很有帮助。
最近用一种角质真菌测定仪(corneofungimetry)试验评价口服抗真菌药物的临床疗效研究获得新的信息。无论三唑类还是丙烯胺类药物在体内均未显示有真正的杀真菌活性。它们的真菌毒性和作用持续时间随病原菌种类不同而有差异。在体内，伊曲康唑在治疗期间对皮肤癣菌的真菌毒性作用几乎与特比萘芬相同，但前者在停药后的持续作用要长得多。伊曲康唑对致病酵母和霉菌具特有的活性，而特比萘芬在这方面的作用则不明显。伊曲康唑每日400mg，每月服一周，重复2～4个月的冲击疗法将极可能改变未来甲真菌病治疗的策略。特比萘芬冲击给药亦有效。
(刘维达译徐文严校)